Pierwszy i potężny MC4R Agonist Imcivree (setmelanotide): Utrata masy ciała ≥10% po leczeniu przez jeden rok!

Rhythm Pharmaceuticals to firma biofarmaceutyczna specjalizująca się w rozwoju i komercjalizacji rzadkich chorób genetycznych otyłości. Niedawno firma ogłosiła pozytywne wyniki najwyższej klasy kluczowego badania klinicznego fazy 3. Badanie ocenia agonista imcivree (setmelanonotid) receptora melanokortyny-4 (MC4R) w leczeniu niezaspokojonego głodu i ciężkiej otyłości u pacjentów z zespołem Bardeta-Biedla (BBS) i zespołem Alströma. Wyniki wykazały, że badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy i wszystkie kluczowe drugorzędowe punkty końcowe: statystycznie istotne i klinicznie istotne zmniejszenie masy ciała pacjenta i wyniku głodu. Wszyscy pierwszorzędowi pacjenci z punktem końcowym byli pacjentami BBS. Było 3 evaluable pacjentów z zespołem Alstroma, ale żaden z nich nie osiągnął pierwszorzędowego punktu końcowego.

Imcivree jest agonistą receptora melanokortyny 4 (MC4), który jest pierwszym w swojej klasie precyzyjnym lekiem przeznaczonym do bezpośredniego rozwiązywania otyłości spowodowanej wadami genetycznymi w głównej przyczynie szlaku receptora MC4.

W kluczowej kohorcie tego badania fazy 3 włączono łącznie 32 pacjentów z BBS i 6 pacjentów z zespołem Alstroma. Wstępna analiza 31 pacjentów (28 pacjentów z BBS i 3 pacjentów z zespołem Alstroma) w wieku ≥12 lat. Pięciu pacjentów (3 pacjentów bbs i 2 pacjentów z zespołem Alstroma) było w wieku poniżej 12 lat w momencie rejestracji.

Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego wykazała, że 11 z 31 pacjentów (34,5%) osiągnął pierwszorzędowy punkt końcowy utraty masy ciała o ≥10% w stosunku do poziomu wyjściowego po około 52 tygodniach leczenia (p=0,0024); 11 z 28 pacjentów z BBS Utrata masy ciała wynosiła 10%; 0 z 3 pacjentów z zespołem Alstroma straciło 10% masy ciała.

Analiza kluczowych drugorzędowych punktów końcowych wykazała, że masa ciała zmniejszyła się średnio o 6,2% w stosunku do wartości wyjściowych (p<0.0001); compared="" with="" baseline,="" the="" average="" reduction="" of="" most="" hunger="" ratings="" was="" -30.8%=""><0.0001); 60.2%="" of="" patients="" were="" receiving="" approximately="" 52="" after="" weeks="" of="" treatment,="" most="" hunger="" scores="" were="" at="" least="" 25%="" lower="" than="" baseline="" levels=""><>

Zgodnie z wcześniejszym doświadczeniem klinicznym, setmelanotyd był ogólnie dobrze tolerowany: Działania niepożądane (TEAE) podczas leczenia obejmowały łagodne reakcje w miejscu wstrzyknięcia i nudności oraz sporadyczne wymioty; nie wystąpiły żadne poważne działania niepożądane; 8 pacjentów przerwało badanie w trakcie badania W celu leczenia 5 pacjentów było spowodowanych działaniami niepożądanymi (1 przyjmował placebo w tym czasie), a 3 pacjentów było z innych powodów (1 przyjmował placebo w tym czasie).

Rytm planuje zakończyć składanie dokumentów regulacyjnych dotyczących leczenia setmelanotydem BBS do AMERYKAŃSKIEJ FDA i EU EMA w drugiej połowie 2021 roku. Firma planuje określić ścieżkę rozwoju setmelanotydu w zespole Alstroma po zakończeniu kompleksowej analizy ostatecznych danych z badania.

Aktywnym składnikiem farmaceutycznym Imcivree jest setmelanotide, który jest pionierskim, oligopeptydowym agonistą MC4R opracowanym w leczeniu rzadkich chorób genetycznych otyłości. MC4R jest częścią kluczowej ścieżki biologicznej, którą organizm samodzielnie reguluje wydatki na energię i apetyt. Mutacje genetyczne mogą upośledzać funkcjonowanie szlaku MC4R, co może prowadzić do skrajnego głodu (hiperaperytu) i wczesnej ciężkiej otyłości. Obecnie setmelanotyd jest opracowywany jako terapia ukierunkowana w celu przywrócenia funkcji uszkodzonego szlaku MC4R, przywrócenia zużycia energii i kontroli apetytu u pacjentów z rzadkimi chorobami genetycznymi otyłości, zmniejszenia głodu i zmniejszenia masy ciała. Zanim imcivree został zatwierdzony, nie było terapii lekowej w leczeniu tych rzadkich chorób genetycznych otyłości.

Pod koniec listopada tego roku, Imcivree został zatwierdzony przez US FDA do długotrwałego zarządzania wagą rzadkich otyłych dzieci i dorosłych w wieku ≥ 6 lat. W szczególności: badania genetyczne potwierdziły, że był on wytwarzany przez proopioidowy kortykosteroid melanocyt (POMC), Otyłość spowodowana niedoborem subtylisyny/keksyny1 (PCSK1) lub receptora leptyny (LEPR).

Z tej zgody, Imcivree staje się pierwszym w historii FDA zatwierdzony lek w leczeniu tych rzadkich otyłości genetycznej. Obecnie Imcivree jest również poddawany przyspieszonej ocenie przez Europejską Agencję Leków (EMA). W Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej, setmelanotid otrzymał oznaczenie leku sierocego (ODD) w leczeniu otyłości pomc i lepr-niedobór, jak również Breakthrough Drug Designation (BTD) i priorytetowe oznaczenie narkotyków (PRIME) odpowiednio.

Warto wspomnieć, że podczas zatwierdzania Imcivree, FDA wydała również rzadkich chorób pediatrycznych priorytet review voucher (PRV) do Rytmu, aby nagrodzić firmę za jej wybitne składki. Ten PRV może być stosowany w celu przyspieszenia zatwierdzania przyszłych aplikacji lub może być sprzedawany osobom trzecim. Dwie ostatnie transakcje PRV wyceniono na około 90 milionów dolarów.

Pacjenci, którzy są otyli z powodu wad POMC, PCSK1, lub LEPR zaczynają zmagać się z ekstremalnym i nienasyconym głodem od najmłodszych lat, co może prowadzić do wczesnego wystąpienia ciężkiej otyłości. Zatwierdzenie przez FDA Imcivree opiera się na wynikach największego do tej pory badania na temat otyłości spowodowanej wadami POMC, PCSK1 lub LEPR. W badaniach klinicznych III fazy, 80% i 45,5% otyłych pacjentów spowodowanych niedoborem POMC lub PCSK1 i niedoborem LEPR, odpowiednio, straciło ponad 10% swojej wagi po otrzymaniu Imcivree przez rok.