Choroba Pompe'a Drugiej generacji Enzymatyczna terapia zastępcza Avalglucozydazy Alfa Head-to-head Faza III Sukces kliniczny!

Sanofi ogłosił niedawno pozytywne wyniki head-to-head Fazy III COMET badania enzymatycznej terapii zastępczej (ERT) avalglukozydazy alfa (neoGAA). Dane wykazały, że lek wykazał klinicznie istotną poprawę w kluczowych objawach późnej choroby Pompego (LOPD) (zaburzenia oddychania i zmniejszona mobilność). Badanie osiągnęło również pierwszorzędowy punkt końcowy: u pacjentów z LOPD avalglukozydaza alfa wykazywała brak niższości w poprawie czynności układu oddechowego w porównaniu ze standardowym lekiem lumizymu (alglukozydaza alfa, aglukozydaza alfa). Dane te będą stanowić podstawę oczekiwanego globalnego zgłoszenia regulacyjnego w drugiej połowie tego roku. Wcześniej, US FDA przyznała avalglukozydazy alfa do przełomowej kwalifikacji leku (BTD) i przyspieszonej kwalifikacji (FTD) w leczeniu choroby Pompego.

COMET jest randomizowanym, podwójnie zaślepione, head-to-head fazy III badania, które obejmowały 100 dzieci i dorosłych z LOPD, którzy wcześniej nie otrzymali leczenia w 56 ośrodkach w 20 krajach. W badaniu pacjenci ci zostali losowo podzieleni na dwie grupy i otrzymywali infuzję dożylną 20 mg/kg avalglukozydazy alfa lub 20 mg/kg aglukozydazy alfa (standardowa opieka) co 2 tygodnie przez 49 tygodni. Po 49 tygodniach pacjenci otrzymujący standardową opiekę przeszli na leczenie otwarte avalglukozydazą alfa w dawce 20 mg/kg mc. Głównym punktem końcowym badania był: odsetek wymuszonej zdolności życiowej (FVC) przewidywany w pozycji pionowej w celu oceny zmian w funkcji mięśni oddechowych.

Dane pokazują, że w porównaniu ze standardowymi lekami pielęgowymi (95%CI, -0,13/4,99), odsetek FVC przewidywany przez pacjentów otrzymujących avalglukozydozę alfa wzrósł o 2,4 punktu procentowego, a poprawa numeryczna czynności oddechowej przekroczyła nieniżącą wartość projektu badania. (p=0,0074).

Pierwszorzędowy punkt końcowy mierzył również wyższość, wykazując, że przewaga avalglukozydozy alfa nie była statystycznie istotna (p=0,0626). W związku z tym, zgodnie z hierarchicznym systemem programu badawczego, nie ma formalnego testu statystycznego dla wszystkich drugorzędowych punktów końcowych.

Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym w tym badaniu był 6-minutowy test chodzenia (6MWT) do pomiaru mobilności. Pacjenci leczeni avalglukozydazy alfa mieli odległość 30 metrów większą niż pacjenci, którzy otrzymywali standardowe leki pielęgnalne (95% CI: 1,33-58,69). Inne drugorzędowe punkty końcowe oceniały siłę mięśni oddechowych, funkcję motoryki i jakość życia.

Ponadto w wstępnie określonej wstępnej analizie oceniono przewidywany procent FVC i 6MWT wśród pacjentów, którzy przeszli z standardowego leku na leczenie avalglukozydazą alfa w tygodniu 49 w otwartym okresie rozszerzenia badania. Ze względu na sekwencyjną rejestrację, w początkowym punkcie czasowym analizy: 97 tygodni, 20 z 49 przekonwertowanych pacjentów przewidywało dane procentowe FVC, a 21 pacjentów miało dane 6MWT. Wśród tych przeliczonych pacjentów avalglukozydaza alfa wykazała poprawę FVC (95%CI: -1,95/2,25) o 0,15 punktu i 6MWT (95%CI: -3,87/50,51) o 23,32 metra.

Bezpieczeństwo avalglukozydazy alfa jest porównywalne ze standardowymi lekami pielęgnujnymi. Podczas 49-tygodniowego okresu podwójnie zaślepionego u 44 pacjentów z grupy alfa avalglukozydazy i 45 pacjentów w standardowej grupie opieki wystąpiły działania niepożądane (AE). Wystąpiło 6 poważnych działań niepożądanych w grupie alfa avalglukozydazy i 7 w standardowej grupie leczonej. W grupie alfa avalidazy było mniej pacjentów z ciężkimi działaniami niepożądanymi (8 pacjentów, w tym 1 potencjalny sae związane z leczeniem) niż w standardowej grupie leczonej (12 pacjentów, w tym 3 potencjalne SAE związane z leczeniem).

W standardowej grupie leczonej u 4 pacjentów wystąpiły działania niepożądane, które doprowadziły do przerwania badania, a 1 pacjent zmarł z powodu niepożądanych zdarzeń ostrego zawału mięśnia sercowego (niezwiązanych z leczeniem). W grupie alfa avalglukozydazy żaden z pacjentów nie przerwał leczenia ani nie zmarł. Grupa alfa avalglukozydazy (25,5%) co najmniej jedna reakcja związana z infuzją określona w protokole niż standardowa grupa opieki (32,7%). Dane dotyczące immunogenności są obecnie analizowane i zostaną ogłoszone na przyszłej konferencji medycznej.

Dr Jordi Diaz-Manera, profesor chorób nerwowo-mięśniowych, medycyny translacyjnej i genetyki, John Walton Muscular Dystrophy Research Center, University of Newcastle, Wielka Brytania, powiedział: "Choroba Pompejów będzie stopniowo pogarszać mięśnie i sprawi, że ludzie słabiej. Co ważne, potencjał Nowy schemat leczenia pozwoli pacjentom osiągnąć klinicznie znaczącą poprawę w wielu pomiarach czynności układu oddechowego i motoryzacji. Wyniki badania FAZY III COMET są bardzo zachęcające i dodano coraz więcej dowodów klinicznych, aby udowodnić, że avalglukozydaza alfa jest potencjał, aby zapewnić nowe możliwości leczenia w leczeniu charakterystycznych objawów tej choroby."

John Reed, MD, globalny szef badań i rozwoju Sanofi, powiedział: "Cieszymy się, że avalglukozydaza alfa wykazała klinicznie istotną poprawę czynności i aktywności układu oddechowego, mierzoną przez przyjęte standardowe wskaźniki prognostyczne choroby Pompego. Wyniki te podkreślają naszą ambicję wykorzystania avalglukozydazy alfa jako nowego standardu opieki nad chorobą Pompego."

Szlak Pompejów (Źródło obrazu: foodnhealth.org)

Choroba Pompego jest spowodowana wadami genetycznymi lub dysfunkcją lizosomalnego enzymu alfa-glukozydazy (GAA), co prowadzi do gromadzenia się glikogenu w mięśniach (w tym mięśni bliższych i przepony), co ostatecznie prowadzi do postępującego i nieodwracalnego uszkodzenia mięśni. Ta rzadka choroba dotyka około 50 000 osób na całym świecie i może objawiać się w każdym wieku od niemowląt do późnej dorosłości. Choroba Pompejów jest zwykle klasyfikowana jako późna choroba Pompego (LOPD) lub choroba pompe'a (IOPD). Pacjenci z LOPD zwykle pojawiają się od pierwszego roku życia do późnej dorosłości. Charakterystycznymi objawami LOPD są zaburzenia czynności układu oddechowego i osłabienie mięśni szkieletowych, często powodujące zaburzenia wydolności wysiłkowej. Pacjenci zwykle potrzebują wózka inwalidzkiego, aby pomóc w poruszaniu się, lub mogą potrzebować wentylacji mechanicznej, aby pomóc oddychać. Niewydolność oddechowa jest najczęstszą przyczyną zgonów u pacjentów z chorobą Pompego. Kiedy choroba Pompego jest klasyfikowana jako IOPD, objawy zaczynają pojawiać się przed ukończeniem jednego roku życia. Oprócz osłabienia mięśni szkieletowych, funkcja serca jest również ogólnie wpływa.

Celem enzymatycznej terapii zastępczej Pompejów (ERT) jest wprowadzenie enzymów (GAA) do lizosomów w komórkach mięśniowych w celu zastąpienia brakującego lub pozbawionego GAA. GAA jest enzymem niezbędnym do zapobiegania gromadzeniu się glikogenu w mięśniach. Avaloglucosidaza alfa jest rozwijaną chorobą Pompego ERT, której celem jest poprawa dostarczania enzymów do komórek mięśniowych, zwłaszcza do mięśni szkieletowych. W porównaniu ze standardową opieką lek alglukozydazy alfa (Aglukozydazy alfa), mannozy-6-fosforanu (M6P) zawartość alaksazy alfa jest zwiększona o około 15 razy, celem jest pomoc w zwiększeniu wchłaniania enzymów komórkowych i glikogenu w tkankach docelowych Clear. Nie potwierdzono znaczenia klinicznego tej różnicy.

Lumizyme (glukozydaza alfa) jest pierwszą generacją ERT opracowany przez Sanofi i został zatwierdzony do leczenia choroby Pompego. avaloglucosidaza alfa jest ERT drugiej generacji glukozozy alfa (alglukozydazy alfa) ERT, specjalnie zaprojektowany w celu zwiększenia kierowania receptorów i absorpcji enzymów w celu zwiększenia klirensu glikogenu poprzez większe powinowactwo do receptorów M6P na komórkach mięśniowych i poprawy skuteczności klinicznej glukozyzy α. W badaniach przedklinicznych avaloglucozydazy alfa wykazano około 5 razy skuteczność aglukozydazy α w zmniejszaniu glikogenu tkankowego. W mysim modelu choroby Pompego, avaloglucozydaza alfa wykazała podobny poziom redukcji substratu w piątej dawce aglukozydazy alfa.