Pierwszy inhibitor czynnika B firmy Novartis, Iptacopan, jest skuteczny w leczeniu glomerulopatii C3 (C3G)!

Firma Novartis ogłosiła niedawno, że badanie kliniczne fazy 2 (NCT03832114) oceniające pierwszy doustny selektywny inhibitor czynnika B iptakopan (LNP023) w leczeniu pacjentów z glomerulopatią C3 (C3G) osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy w obu kohortach pacjentów. Dane te zostaną opublikowane na dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Nefrologicznego (ASN) w 2021 r.

C3G jest niezwykle rzadkim i ciężkim pierwotnym kłębuszkowym zapaleniem nerek, które charakteryzuje się zaburzeniem regulacji dopełniacza. Roczna zapadalność na tę chorobę na całym świecie wynosi 1-2 części na milion. Istnieje około 10 000 przypadków w Stanach Zjednoczonych, około 10 500 przypadków w Europie, około 3200 przypadków w Japonii i około 32 000 przypadków w Chinach. C3G jest zwykle diagnozowane u nastolatków i młodych dorosłych. Rokowanie w chorobie jest bardzo złe. Około 50% pacjentów rozwija schyłkową niewydolność nerek (ESRD) w ciągu 10 lat, a 50-70% pacjentów ma nawrót choroby po przeszczepieniu nerki.

Iptacopan jest pierwszym doustnym inhibitorem czynnika B odkrytym przez Instytut Badań Biomedycznych Novartis. Czynnik B jest kluczową proteazą serynową w alternatywnym szlaku układu dopełniacza. Iptacopan może stać się pierwszą terapią celowaną opóźniającą postęp dializy C3G. W październiku 2021 r. Brytyjska Agencja ds. Regulacji Leków i Produktów Opieki Zdrowotnej (MHRA), Narodowy Instytut Zdrowia i Optymalizacji Klinicznej (NICE) oraz Szkocka Federacja Medyczna (SMC) wspólnie przyznały iptacopanowi"Paszport innowacji&cytat; do leczenia C3G."kwalifikacje.

Ogłoszone doroczne spotkanie ASN jest otwartym, 2 kohortowym, nierandomizowanym badaniem fazy 2, którego celem jest ocena leczenia iptakopanem' pacjentów z C3G, którzy nie przeszli jeszcze przeszczepu nerki (kohorta A) i którzy przebyli przeszczep nerki, a następnie przechodzą przeszczepienie narządu. Skuteczność, bezpieczeństwo i farmakokinetyka pacjentów z nawrotem C3G (Kohorta B). W badaniu, oprócz terapii podstawowej, pacjenci otrzymywali również doustnie iptakopan (200 mg, dwa razy dziennie) przez 12 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym kohorty A było zmniejszenie białkomoczu (mierzonego za pomocą UPCR 24h) od wartości początkowej do 12. tygodnia leczenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym kohorty B była zmiana od wartości początkowej do 12. tygodnia wyniku odkładania C3 z biopsji nerki (na podstawie mikroskopii immunofluorescencyjnej). Po zakończeniu badania wszyscy pacjenci mogą zdecydować się na ciągłe leczenie iptakopanem w długoterminowym przedłużeniu badania (NCT03955445).

Ostateczna analiza wykazała, że: (1) U pacjentów w kohorcie A (n=16) białkomocz był znacznie zmniejszony o 45% w stosunku do wartości wyjściowej w 12. tygodniu leczenia (mierzone za pomocą UPCR 24h, p=0,0003); (2) u pacjentów w kohorcie B (w n=7), w 12 tygodniu leczenia, odkładanie białka C3 było znacznie zmniejszone w stosunku do wartości wyjściowej (mierzone na podstawie wyniku biopsji nerki C3, p=0,0313). (Uwaga: 11 pacjentów zostało włączonych do kohorty B, ale tylko 7 pacjentów ma dane do analizy pierwszorzędowego punktu końcowego odkładania białka C3).

Ponadto obie kohorty wykazały silne i ciągłe hamowanie aktywności szlaku zastępowania dopełniacza i normalizację poziomów C3 w surowicy podczas 12 tygodni leczenia. W połączonych danych z dwóch kohort, ocenianych na podstawie szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego (eGFR), czynność nerek pozostawała stabilna po 12 tygodniach (średni wzrost o 1,04 ml/min w porównaniu z wartością wyjściową). Dane z wcześniej przedstawionego długoterminowego rozszerzonego badania (NCT03955445) wykazały, że czynność nerek u 7 pacjentów leczonych przez 6 miesięcy była w tym czasie utrzymana, co wskazuje, że przedłużone leczenie iptakopanem może przedłużyć lub nawet zapobiec wystąpieniu niewydolności nerek.

W końcowej analizie, iptacopan wykazał dobre bezpieczeństwo i tolerancję, i nie było żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych podejrzewanych o związek z iptakopanem.

Edwin Wong, nefrolog z Newcastle University w Wielkiej Brytanii, główny badacz badania, powiedział:"Dane opublikowane na dorocznym spotkaniu ASN szczegółowo opisują potencjał iptakopanu w leczeniu pacjentów z C3G i leczenie pacjentów z nawrotem C3G po przeszczepie nerki. Te wyniki są tymi wynikami. Jest to ważne dla pacjentów z C3G, ponieważ białkomocz jest kluczowym predyktorem ryzyka progresji choroby nerek, a odkładanie się białka C3 ostatecznie prowadzi do zapalenia i uszkodzenia nerek.&cyt;

John Tsai, szef globalnego rozwoju leków i dyrektor medyczny Novartis Pharmaceuticals, powiedział: „C3G to wyniszczająca choroba. Pacjenci mogą ostatecznie stanąć w obliczu dializy nerek lub przeszczepu nerki. Ponieważ obecnie nie ma zatwierdzonego leczenia, może opóźniać czynność nerek. Istnieją znaczne niezaspokojone potrzeby medyczne dotyczące leczenia postępu niepowodzeń. Dane te pokazują, że iptakopan może silnie i specyficznie hamować kluczowy czynnik napędzający C3G – alternatywny szlak dopełniacza. Wyniki pokazują również, że iptacopan może zapewnić pierwszych pacjentów z C3G W przypadku terapii celowanej aktywnie rekrutujemy pacjentów do udziału w kluczowym badaniu fazy 3 appEAR-C3G.&cyt;

struktura chemiczna iptakopanu

iptacopan jest pierwszym w swojej klasie, doustnym, silnym, selektywnym, małocząsteczkowym i odwracalnym inhibitorem czynnika B. Czynnik B jest kluczową proteazą serynową w alternatywnym szlaku układu dopełniacza.

Obecnie iptakopan jest opracowywany w celu leczenia wielu chorób nerek związanych z dopełniaczem (CDRD) o znaczących niezaspokojonych potrzebach medycznych, w tym nefropatii C3G, IgA, atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego (aHUS), nefropatii błoniastej (MN) i rzadkiej choroby krwi napadowej nocna hemoglobinuria (PNH).

Opublikowane dane fazy 2 wykazały, że: (1) leczenie IgAN za pomocą iptakopanu zmniejszyło białkomocz i ustabilizowało czynność nerek; (2) leczenie C3G zmniejszyło tempo spadku szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) i ustabilizowało czynność nerek; (3) Leczenie PNH znacząco zmniejsza hemolizę wewnątrznaczyniową i pozanaczyniową, umożliwiając większości pacjentów szybką i długotrwałą poprawę bez transfuzji krwi.

Chociaż Novartis ma 35-letnią historię w leczeniu przeszczepów nerki, iptacopan jest pierwszym lekiem na CDRD w ramach leczenia chorób nerek. Celem firmy Novartis jest zmiana podejścia do leczenia poprzez skupienie się na jednym z kluczowych czynników napędzających te rzadkie i postępujące choroby, który może potencjalnie przedłużyć życie pacjentów z CDRD bez dializy.