Pierwsza faza 2 badania potwierdzającego koncepcję, berzosertib, + topotekan, dotyczący inhibitora ATR firmy Merck, wykazała dużą skuteczność!

Merck (Merck KGaA)' jednostka biznesowa opieki zdrowotnej Merck Serono (EMD Serono) ogłosiła niedawno kluczowy postęp kliniczny w zakresie celowanego leku przeciwnowotworowego berzosertib (M6620), który jest pierwszym w swojej klasie, silnym, selektywnym teleangiektazją ataksji i inhibitora białka pokrewnego Rad3 (ATR), ATR jest głównym aktywatorem odpowiedzi na stres replikacyjny. Berzosertib może blokować aktywność ATR w komórkach nowotworowych, aby uniemożliwić komórkom nowotworowym naprawianie uszkodzeń DNA spowodowanych chemioterapią, wywołując w ten sposób śmierć komórek rakowych, regresję guza i wzmacniając efekt chemioterapii.

Berzosertib, wcześniej znany jako VX-970, został licencjonowany przez firmę Merck od Vertex Pharmaceuticals w 2017 r. Lek ten jest głównym atutem projektu inhibitora uszkodzenia DNA (DDR) firmy Merck i jednym z najbardziej zaawansowanych inhibitorów ATR w klinicznym rozwoju onkologii w przemysł. Jeden. W ramach nowego projektu badań klinicznych DDRiver Merck bada inhibitor DDR ukierunkowany na szlaki sygnałowe w ponad 10 badaniach klinicznych dotyczących różnych typów nowotworów.

Chemioterapia niszczy DNA komórek rakowych, powoduje śmierć komórek i zmniejsza guzy. Ale z biegiem czasu chemioterapia może się nie powieść u niektórych pacjentów. Wynika to częściowo ze skutecznego mechanizmu naprawy uszkodzeń DNA stosowanego przez komórki nowotworowe. Poprzez chemiczne badania genetyczne naukowcy odkryli, że hamowanie ATR (głównego aktywatora stresu replikacyjnego) i hamowanie topoizomerazy I (TOP1, rybozymu, który hamuje niestabilność genomu) występuje w drobnokomórkowym raku płuca (SCLC). Cytotoksyczność synergistyczna.

Struktura molekularna berzosertibu (źródło zdjęcia: medchemexpress.com)

Zgodnie z zapowiedzią, wyniki badania II fazy proof-of-concept (NCT02487095) przeprowadzonego przez National Cancer Institute (NCI) i opublikowane w międzynarodowym czasopiśmie medycznym Cancer Cell (NCT02487095) potwierdziły, że berzosertib (hamowanie ATR) lek ) w połączeniu z chemioterapią topotekan (inhibitor TOP1) w leczeniu pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca (SCLC) ma istotny wpływ, z obiektywnym odsetkiem odpowiedzi (ORR) 36% (n=9/25), osiągając punkt końcowy skuteczności. W szczególności wśród pacjentów opornych na platynę w remisji większość pacjentów wykazuje trwałą remisję, podczas gdy pacjenci oporni na platynę zwykle umierają w ciągu kilku tygodni od nawrotu.

Topotekan jest inhibitorem TOP1, standardowym schematem chemioterapii w drugiej linii leczenia drobnokomórkowego raka płuca i wiąże się z niskim odsetkiem odpowiedzi, zwłaszcza w chorobach opornych na platynę. Wyniki badania NCI podkreślają podatność guzów SCLC na hamowanie ATR z powodu wysokiego poziomu stresu replikacyjnego, a także potencjał berzosertybu i topotekanu w poprawie skuteczności topotekanu u pacjentów opornych na chemioterapię. Dane te opierają się na wynikach badania fazy I opublikowanych wcześniej w tym badaniu potwierdzającym słuszność koncepcji, a wyniki te wskazują również, że połączenie berzosertybu i topotekanu może przynieść potencjalne korzyści pacjentom z SCLC opornym na platynę.

NCI prowadzi również inne badanie fazy II (NCT03896503) w celu oceny schematu skojarzonego berzosertybu + topotekanu i schematu monoterapii topotekanem w leczeniu nawracającego drobnokomórkowego raka płuca. Jest to obecnie jedyne przeprowadzone w tej populacji pacjentów. Randomizowane, kontrolowane badanie leków złożonych. Ponadto Merck Serono zainicjował również globalne, otwarte, jednoramienne badanie fazy II (DDRiver SCLC 250) w celu dalszej oceny skuteczności berzosertybu + topotekanu w leczeniu nawracającego drobnokomórkowego raka płuca opornego na platynę. , pierwszy przypadek Pacjent został włączony do badania. Plan badań obejmuje około 80 pacjentów w około 41 ośrodkach badawczych w Azji, Europie i Ameryce Północnej.

Wyniki te są uzupełnieniem wyników otwartego, randomizowanego badania fazy II (protokół NCI 9944) sponsorowanego przez NCI, w którym oceniano skuteczność berzosertybu w skojarzeniu z gemcytabiną i samą gemcytabiną w leczeniu nawrotów opornych na platynę. surowiczego raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości. Wyniki badania zostały opublikowane w The Lancet Oncology w 2020 r. Badanie zostało przeprowadzone na podstawie odrębnej umowy o współpracy badawczo-rozwojowej (CRADA) między NCI a Merck. Jest to pierwsze randomizowane badanie inhibitorów ATR dla dowolnego typu guza. Wyniki pokazują, że w tym środowisku leczenia dodanie berzosertybu do gemcytabiny przynosi korzyści terapeutyczne obejmują poprawę przeżycia wolnego od progresji (PFS).

Główny badacz badania NCI proof-of-concept II i badacz NCI Anish Thomas, MD, powiedział:" Drobnokomórkowy rak neuroendokrynny (SCNC), w tym drobnokomórkowy rak płuca (SCLC), ma złe rokowania i jest główne wyzwanie kliniczne. W tym badaniu skojarzona terapia berzosertybem i topotekanem wykazała wyższy niż oczekiwano wskaźnik remisji i trwałą remisję u pacjentów z SCLC opornym na platynę, co podkreśla wpływ tej terapii skojarzonej na pacjentów z tym typem opornego raka Potencjał terapeutyczny."

Danny Bar-Zohar, dyrektor globalny Merck Serono, powiedział: GG: „Jesteśmy zachęceni tymi obiecującymi wynikami. W ramach naszej wiodącej pozycji w badaniach odpowiedzi na uszkodzenia DNA, chętnie podejmujemy dalsze kroki w potencjalnej próbie rejestracyjnej leczenia SCLC. Studiuj berzosertib."