Chłoniak Nowy lek! TG Therapeutics Następna generacja Doustnego inhibitora PI3Kδ Inhibitor Umbralizib stosuje się do obrotu w Stanach Zjednoczonych!

TG Therapeutics to firma biofarmaceutyczna zajmująca się opracowywaniem innowacyjnych terapii dla pacjentów z chorobami zakaźnymi komórkami B. Ostatnio firma ogłosiła, że rozpoczęła toczenia składania nowych aplikacji narkotykowych (NDA) do US Food and Drug Administration (FDA), starając się przyspieszyć zatwierdzenie firmy ustnej, codziennie, inozytol-3-kinaza δ (PI3Kδ) i CK1-ε inhibitor o podwójnym działaniu umbralizib (TGR-1202) jest stosowany u pacjentów z chłoniakiem strefy marginalnej (MZL) i chłoniakiem grudkowym (FL), którzy byli wcześniej leczeni. Firma otrzymała wytyczne FDA, że pojedyncze przesłanie DNA jest dopuszczalne dla wskazań MZL i FL. Wcześniej, FDA przyznała status leku sierocego (ODD) i status przełomowy lek (BTD) dla umbralizib dla MZL. Firma spodziewa się zakończyć stopniowe składanie nda w pierwszej połowie 2020 roku.

TG Therapeutics Executive Chairman and CEO Michael S. Weiss powiedział: "Jesteśmy bardzo zadowoleni, aby rozpocząć złożenie nowego wniosku o lek dla umbralizib i otrzymać wytyczne od FDA, aby włączyć MZL i FL do jednego NDA. Jest to dla nas niezwykle ważne. Kamień milowy, ponieważ przybliża nas do zapewnienia nowej opcji leczenia dla wcześniej leczonej populacji pacjentów MZL i FL. Chcę podziękować pacjentom i ich rodzinom oraz zespołowi badawczemu, a także TG, za udział w tych ważnych badaniach i pomoc w rozwoju umbrasib Zespół pracuje niestrudzenie, aby zainicjować ten wniosek NDA. Jest to początek wpływowego 2020 roku, ponieważ czekamy na dane fazy III z badania UNITY-CLL i badanie ULTIMATE I & II w zakresie stwardnienia rozsianego, a także potencjalne regulacje oparte na tych przesłaniach."

To zgłoszenie NDA opiera się na danych z kohorty MZL i FL, które oceniały jednoagentowe badanie kliniczne umbralizibu fazy IIb (UNITY-NHL). Jest to wieloośrodkowe, otwarte badanie. Kohorta MZL ma na celu ocenę monoterapii umbralizibem u pacjentów z MZL, którzy wcześniej otrzymywali co najmniej jeden schemat anty-CD20. Kohorta FL jest przeznaczona do oceny monoterapii umbralizibem u pacjentów z FL, którzy wcześniej otrzymywali co najmniej dwa schematy leczenia, w tym schematy anty-CD20 i preparaty alkilowe; pierwszorzędowe punkty końcowe dla obu kohort zostały określone całkowite wskaźniki odpowiedzi (ORR) ocenione przez Niezależną Centralną Komisję Kontrolną (IRC).

W kwietniu 2019 r. Dane kohortowe MZL opublikowane na dorocznym spotkaniu American Cancer Research Association (AACR) wykazały, że u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie MZL, którzy wcześniej otrzymywali co najmniej jedną terapię anty-CD20, całkowita ilość umbralizarybu w monoterapii Wskaźnik odpowiedzi (ORR) wynosił 52%, z całkowitym wskaźnikiem odpowiedzi (CR) wynoszącym 19%, odsetek odpowiedzi częściowej (PR) wynoszący 33% , a stabilny wskaźnik zachorowań (SD) wynoszący 36%. Przy medianie obserwacji wynoszącej 12,5 miesiąca mediana czasu trwania odpowiedzi (DoR) nie została osiągnięta. Dodatkowe dane dotyczące skuteczności obejmują: 88% korzyści klinicznej, zmniejszenie obciążenia guza o 86%, mediana czasu od leczenia do remisji 2,7 miesiąca, 12-miesięczny wskaźnik przeżycia bez progresji wynoszący 66%, a mediana przeżycia bez progresji choroby osiąga. W badaniu umbralizib był dobrze tolerowany i bezpieczny.

W październiku 2019 r. TG ogłosiła, że kohorta FL osiągnęła pierwszorzędowy punkt końcowy ORR dla wszystkich leczonych pacjentów (n = 118) zgodnie z oceną IRC, a firma osiągnęła docelowy ORR wynoszący 40-50%. Co ważne, monoterapia umbralizib była dobrze tolerowana, a bezpieczeństwo było zgodne z wcześniejszymi raportami. Szczegółowe dane zostaną ogłoszone na przyszłej konferencji medycznej.

Umbralizib jest doustnym, raz na dobę inhibitorem pi3Kδ i CK1-ε, który może pozwolić mu przezwyciężyć niektóre problemy z tolerancją związane z pierwszą generacją inhibitorów PI3Kδ. Fosfatydyloozytol-3 kinazy (PI3K) jest klasą enzymów zaangażowanych w różnych funkcji komórkowych, takich jak proliferacja komórek i przetrwanie, różnicowanie komórek, transport wewnątrzkomórkowy, i odporność. Istnieją cztery podtypy PI3K (α, β, δ i γ). Podtyp δ jest silnie wyrażony w komórkach pochodzenia krwiotwórzego i jest często związany z chłoniakiem związanym z komórkami B.

Umbrazyb ma moc nanomolarową na izoformie delta PI3K i ma wysoką selektywność na alfa, beta i izoformy gamma. Umbralizib również jednoznacznie hamuje kinazę kazeinową 1-ε (CK1-ε), która może mieć bezpośredni efekt przeciwnowotworowy i może również regulować aktywność limfocytów T związaną z działaniami niepożądanymi zapośrednicami immunologicznymi obserwowanymi wcześniej w inhibitorach PI3K.

Obecnie zatwierdzone inhibitory PI3Kδ są związane z toksycznością autoimmunologiczną, taką jak toksyczność wątroby, toksyczność płucna i zapalenie jelita grubego. W porównaniu z zatwierdzonymi inhibitorami PI3K, specyficzne różnice umbralizybu, jego unikalny wpływ hamujący na CK1-ε oraz jego unikalna i opatentowana struktura chemiczna mogą mieć cechy różnicujące między inhibitorami PI3K.

Umbralizib wykazał swoją aktywność w modelach przedklinicznych i badaniach klinicznych nowotworów hematologicznych. Obecnie badania fazy IIb i III fazy u pacjentów z PBL i NHL nadal oceniają potencjał terapeutyczny umbralizybu.

Oprócz umbralizib, TG rozwija również monoklonalny lek przeciwciała ublituximab (TG-1101), glikozengineered chimeric IgG1 przeciwciało monoklonalne, które cele CD20. Jest obecnie w fazie III rozwoju klinicznego i ocenia leczenie raka. (Przewlekła białaczka limfocytowa [PBL], chłoniak nieziarniczy [NHL]) i nierakowa (szpiczak mnogi [MM]). Ponadto, TG ma szereg aktywów, które weszły w fazę I badań klinicznych, w tym PD-L1 przeciwciało monoklonalne TG-1501, kowalencyjnie związane Bruton tyrozynu kinazy (BTK) inhibitor TG-1701, i tak dalej. (z Bioon.com, skompiluj hsppharma.com)

źródło oryginalne:TG Therapeutics inicjuje rolling submission of New Drug Application (NDA) do US Food and Drug Administration dla Umbralizib w leczeniu pacjentów z wcześniej leczonych marginalne chłoniaka strefy lub chłoniaka grudkowego