Badanie kliniczne III fazy sparsentanu z podwójnym antagonistą receptora endoteliny i angiotensyny: znaczący efekt

Firma Travere Therapeutics ogłosiła niedawno pomyślne wyniki spotkania klasy A z amerykańską Agencją ds. Żywności i Leków (FDA). Obie strony osiągnęły porozumienie w następujących kwestiach: Travere Therapeutics planuje zgłosić sparsentan do leczenia ogniskowego segmentowego stwardnienia kłębuszków nerkowych (FSGS) Dodatkowe szacunkowe dane dotyczące filtracji kłębuszkowej (eGFR) z kluczowego badania fazy 3 DUPLEX na poparcie wniosku o przyspieszone zatwierdzenie w 2022 roku.

Na podstawie wyników spotkania klasy A firma Travere Therapeutics zamierza kontynuować swój plan dostarczania amerykańskiej FDA dodatkowych danych eGFR z trwającego badania DUPLEX w pierwszej połowie 2022 r. Pod koniec danych eGFR wszyscy pacjenci nadal badanie DUPLEX zakończy jeden rok leczenia, a około 50% pacjentów zakończy dwa lata leczenia. Po uzyskaniu większej liczby potwierdzających danych eGFR, firma planuje złożyć wniosek o przyspieszoną akceptację w Stanach Zjednoczonych w połowie 2022 roku. Badanie DUPLEX jest kontynuowane zgodnie z planem. Nie ma zmian w planie analizy statystycznej. Pacjenci będą zaślepieni, aby ocenić wpływ leczenia na nachylenie eGFR w okresie 108 tygodni w potwierdzającej analizie punktu końcowego.

Dr Eric Dube, dyrektor generalny Travere Therapeutics, powiedział:&„Jesteśmy bardzo zadowoleni z wyników spotkania typu A, które potwierdziło nasz plan dostarczenia FDA dodatkowych danych eGFR z trwającego badania DUPLEX w pierwszym w połowie 2022 r. dalsze przyspieszenie Ścieżka zatwierdzania sparsentanu we wskazaniach FSGS. Jeśli dodatkowe dane dodatkowo wzmocnią naszą oczekiwaną długoterminową prognozę korzyści, spodziewamy się, że w połowie przyszłego roku złożymy wniosek o nowy lek (NDA), aby przyspieszyć zatwierdzenie sparsentanu we wskazaniach FSGS i dalej przygotować się do użycia go jako potencjalnego nowego standard leczenia dla FSGS zostanie wprowadzony na rynek po zatwierdzeniu.&cyt;

sparsentanowa struktura chemiczna

Sparsentan jest antagonistą receptora endoteliny-angiotensyny o podwójnym działaniu (DEARA), który jest nowym rodzajem leku, który może blokować zarówno receptory endoteliny typu A (ETA), jak i angiotensyny II typu 1 (AT1).

Dane przedkliniczne pokazują, że w wielu rzadkich przewlekłych chorobach nerek blokowanie szlaków endoteliny A (ETA) i angiotensyny II typu 1 (AT1) może zmniejszyć białkomocz, chronić podocyty i zapobiegać stwardnieniu kłębuszków nerkowych i proliferacji komórek mezangialnych. W Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej sparsentanowi przyznano oznaczenie leku sierocego (ODD) w leczeniu ogniskowej odcinkowej stwardnienia kłębuszków nerkowych (FSGS) i nefropatii IgA (IgAN).

Obecnie sparsentan jest oceniany w kluczowym badaniu III fazy DUPLEX dotyczącym leczenia FSGS i kluczowym badaniu III fazy PROTECT dotyczącym leczenia IgAN, w porównaniu z obecną terapią standardowąirbesartan. Irbesartan należy do blokera receptora angiotensyny II (ARB), który tylko selektywnie blokuje receptor AT1.

Sparsentan może hamować ścieżki sygnałowe w FSGS i IgAN

W lutym 2021 r. firma Travere Therapeutics ogłosiła, że ​​badanie DUPLEX osiągnęło wstępnie określony śródokresowy punkt końcowy białkomoczu częściowej remisji FSGS (FPRE), który był statystycznie istotny. FPRE jest klinicznie istotnym punktem końcowym, zdefiniowanym jako stosunek białka w moczu do kreatyniny (UP/C) ≤ 1,5 g/g, a UP/C jest niższy od wartości wyjściowej o ponad 40%. Po 36 tygodniach leczenia 42,0% pacjentów leczonych sparsentanem osiągnęło FPRE, podczas gdy odsetek pacjentów leczonychirbesartanosiągnięty FPRE wyniósł 26,0% (p=0,0094). Wstępne wyniki analizy tymczasowej wykazały, że w czasie oceny tymczasowej sparsentan był ogólnie dobrze tolerowany i wykazywał bezpieczeństwo równoważne irbesartanowi.

W sierpniu 2021 r. firma ogłosiła, że ​​w badaniu PROTECT osiągnięto wstępnie określony, średnioterminowy punkt końcowy skuteczności, który był statystycznie istotny: po 36 tygodniach leczenia poziom białkomoczu u pacjentów w grupie leczonej sparsentanem zmniejszył się średnio o 49,8% w stosunku do wartości wyjściowej, a redukcja była dodatnia. Grupa kontrolna leku – grupa leczona irbesartanem ponad 3 razy (49,8% vs 15,1%; p&<0,0001). wstępne="" wyniki="" analizy="" okresowej="" wykazały,="" że="" w="" czasie="" oceny="" okresowej="" sparsentan="" był="" ogólnie="" dobrze="" tolerowany,="" zgodnie="" z="" wcześniej="" zaobserwowanym="" profilem="">

W badaniu fazy 2 DUET nad sparsentanem w leczeniu FSGS, grupa leczenia skojarzonego osiągnęła pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności: po 8-tygodniowym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby białkomocz był zmniejszony ponad dwukrotnie w porównaniu zirbesartani ogólnie dobrze tolerowany.

Irbesartan należy do klasy leków stosowanych do podawania FSGS i IgAN w przypadku braku zatwierdzonej terapii lekowej. Jeśli oba te dwa wskazania zostaną zatwierdzone, sparsentan może stać się pierwszym lekiem zatwierdzonym dla FSGS i IgAN.