《Natura》: Ujawniono kluczową przyczynę wyczerpania limfocytów T w terapii car-t, która prawdopodobnie zaatakuje guzy lite

Od momentu narodzin terapia limfocytami T chimerycznego receptora antygenowego (CAR) osiągnęła wielki sukces w leczeniu raka krwi. Jednak jego rozwój w dziedzinie guzów litych jest ograniczony z powodu wyczerpania komórek T. Ale teraz, najnowsze badania naukowców ze Stanford University School of Medicine wykazały, że defekt funkcjonalny c-Jun (gen, który zwiększa ekspresję białka związanego z aktywacją komórek T) jest kluczowym powodem wyczerpania komórek T i przeżycia czas białaczki myszy leczonych zmodyfikowanymi komórkami car-t jest dłuższy niż w przypadku konwencjonalnych komórek car-t. Ponadto nadmierna ekspresja c-Jun w komórkach car-t może również zmniejszyć obciążenie nowotworem i przedłużyć życie myszy kostniakomięsakowej. Odpowiednie artykuły zostały opublikowane online w najlepszym czasopiśmie medycznym Nature.

Terapia CAR-T poprzez inżynierię genetyczną własnych immunologicznych komórek T pacjenta, wstaw chimerowy receptor antygenu (CAR), aby rozpoznać antygen komórek rakowych, dzięki czemu ma on zdolność atakowania komórek rakowych, a następnie wlew z powrotem do pacjentów w celu wygenerowania odpowiedzi immunologicznej , wyeliminuj raka. Zubożenie komórek T odnosi się do faktu, że komórki CAR-T w mikrośrodowisku guza przestaną odpowiadać, będą hamować coraz więcej receptorów i tracą swoją efektywną funkcję pod wpływem stymulacji trwałych antygenów. Jednak kluczowy mechanizm awarii komórek T jest nadal nieznany. Jaki jest wpływ wyczerpania komórek T na organizm? Czy można powstrzymać to wyczerpanie?

Markery molekularne zubożenia komórek T.

Mając na uwadze te pytania, badacze badają technologię o nazwie ATAC SEQ, która może wskazać obszary genomu, w których obwody regulacyjne są nadeksprymowane lub niedeksprymowane. Korzystając z tej technologii do porównywania i analizy genomów zdrowych myszy i myszy zubożających limfocyty T, pewne jest, że istnieją znaczące różnice w niektórych wzorcach ekspresji genów: wyczerpane komórki T wykazują nierównowagę aktywności ekspresyjnej komórek T. Kluczową przyczyną tego zjawiska jest to, że główny gen regulujący poziom białka w komórkach prowadzi do wzrostu białka hamującego jego aktywność, którym jest c-Jun.

Kiedy naukowcy nadeksprymowali gen modyfikujący komórki CAR-T w celu przywrócenia równowagi, odkryli, że nawet w normalnych warunkach komórki te mogą pozostać aktywne i namnażać się w laboratorium. Czas przeżycia myszy z białaczką leczonych zmodyfikowanymi komórkami CAR-T był dłuższy niż w przypadku myszy z białaczką leczonych konwencjonalnymi komórkami car-t. Stwierdzono, że komórki car-t wyrażające c-Jun mogą również zmniejszać obciążenie nowotworem i przedłużać życie myszy kostniakomięsakowych.

Nadekspresja c-Jun poprawia funkcję uszkodzonych komórek T CAR.

Badanie to ujawniło kluczową przyczynę wyczerpania limfocytów T w terapii komórkami car-t, dostarczyło teoretycznych podstaw do poprawy terapii i dalej badało potencjał komórek car-t w guzach litych. Badanie przeprowadzono na myszach z ludzką białaczką i komórkami raka kości. Naukowcy planują rozpocząć badania kliniczne u pacjentów z białaczką w ciągu najbliższych 18 miesięcy, a ostatecznie rozszerzyć zakres badania na raka litego, poczekajmy na dobrą wiadomość.