Nature Sub-Journal: Inhibitory PI3K wkrótce zapoczątkują wielką epidemię

Kinaza 3-fosfatydyloinozytolu (PI3K) jest powszechnie nadaktywowana w chorobach nowotworowych i immunologicznych, co skłania ludzi do poświęcenia się opracowywaniu terapeutycznych inhibitorów PI3K. Chociaż istnieją problemy, takie jak słaba tolerancja leku i lekooporność, niektóre inhibitory PI3K zostały dopuszczone do obrotu, a dziesiątki selektywnych podtypów i indywidualnych inhibitorów pan-PI3K są w fazie rozwoju klinicznego. Oczekuje się, że w przyszłości będzie ich więcej. Wprowadzono na rynek wiele inhibitorów PI3K. Przewidujemy, że dziedzina inhibitorów PI3K niedługo rozpocznie wielką eksplozję i oczekuje się, że na rynku pojawią się przebojowe leki.

W czasopiśmie „Nature” opublikowano przegląd badań nad inhibitorami PI3K, zebrano ważne wnioski z badań klinicznych w celu promowania dalszego stosowania inhibitorów PI3Kα i PI3Kδ oraz podsumowano wnioski i przyszłe możliwości w tej dziedzinie. Oprócz celowania w komórki rakowe nowe dowody wskazują na potencjał inhibitorów PI3K w immunoterapii nowotworów. W tym artykule dokonano przeglądu ważnych wniosków z badań klinicznych w celu promowania dalszego stosowania inhibitorów PI3Kα i PI3Kδ oraz podsumowano lekcje i przyszłe możliwości w tej dziedzinie.

Kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3K) to wewnątrzkomórkowa kinaza fosfatydyloinozytolu, która ma aktywność kinazy fosfatydyloinozytolu, a także aktywność kinazy serynowo-treoninowej (Ser/Thr).

PI3K można podzielić na trzy kategorie, z których najszerzej badanym jest PI3K typu I. Ten typ PI3K jest heterodimerem składającym się z podjednostki regulatorowej p85 i podjednostki katalitycznej p110 (kodowanej przez gen PIK3CA). Istnieją cztery typy podjednostek katalitycznych: α, β, δ i γ. Wśród nich α, β i δ odpowiadają podjednostkom regulatorowym p85α, p85β lub p55; a γ odpowiadają podjednostkom regulatorowym p101 i p84/87. Podjednostka regulatorowa posiada domenę SH2, która może rozpoznawać wewnątrzkomórkową domenę kinazy RTK i wyzwalać aktywację podjednostki katalitycznej p110.

W badaniach na modelu nowotworu in vitro i heteroprzeszczepu stwierdzono, że inhibitory PI3K mają raczej działanie antyproliferacyjne na komórki rakowe niż cytotoksyczność; jednak nie można wykluczyć, że inhibitory PI3K mogą wpływać na komórki nowotworowe i podścielisko guza, angiogenezę i układ odpornościowy. Połączony efekt powoduje śmierć komórek nowotworowych.

Nowe dowody wskazują, że inhibitory PI3K nie wymagają ciągłego podawania. Podawanie przerywane jest nie tylko lepiej tolerowane, ale może być również skuteczniejsze jako metoda przeciwnowotworowa.

Tolerancja inhibitorów PI3K nadal stanowi problem. Zdarzenia niepożądane obejmują hiperglikemię, biegunkę, toksyczność immunologiczną i infekcję. Poprawa selektywności izomerów PI3K będzie kluczem do dalszego rozwoju takich inhibitorów.

W przypadku inhibitorów PI3Kα kluczowym osiągnięciem będzie określenie lepiej tolerowanych dawek leków w oparciu o terapię skojarzoną w celu zwiększenia wrażliwości na raka piersi.

Funkcja biologiczna PI3Kδ jest bardziej skomplikowana niż oczekiwano. Hamowanie PI3Kδ in vivo przy jednoczesnym obserwowaniu zjawiska aktywacji immunologicznej i immunosupresji, co stanowi wyzwanie dla długoterminowego hamowania PI3Kδ w leczeniu stanów zapalnych i chorób autoimmunologicznych. Obecnie nie jest całkowicie jasne, czy te niepożądane reakcje są spowodowane przez związki hamujące inne podtypy PI3K, takie jak PI3Kγ.

Obecnie inhibitory PI3Kδ są stosowane głównie w leczeniu różnych nowotworów, w tym nowotworów limfocytów B i guzów litych. Funkcja PI3Kδ w nowotworach limfocytów B została potwierdzona, ale ze względu na toksyczność inhibitory PI3Kδ są pozycjonowane jako opcja leczenia innych nowych leków i/lub niepowodzeń chemioterapii.

Ekscytującym wynikiem badania u pacjentów z CLL jest to, że przerwy w leczeniu spowodowane zdarzeniami niepożądanymi nie miały negatywnego wpływu na kliniczny wpływ, a w rzeczywistości poprawiły całkowity czas przeżycia. Spekulujemy, że przynajmniej niektóre zdarzenia niepożądane są oznakami wywoływania odpowiedzi immunologicznej gospodarza, które można wykorzystać jako działanie przeciwnowotworowe na układ odpornościowy.