Merck's Keytruda leczenia potrójnie ujemnego raka piersi rozszerzonej etykiety aplikacji nie otrzyma wsparcia FDA

Ostatnio, US Food and Drug Administration (FDA) ODAC ekspertów grupy doradczej głosował jednogłośnie przeciwko przyspieszonej akceptacji Merck's IO superstar Keytruda w głosowaniu 10 do 0. Głosowanie przeszło "US FDA powinna odroczyć decyzję w sprawie Keytruda Merck (pembrolizumab). Staraj się rozszerzyć zastosowanie etykiety w potrójnie ujemnych wskazań raka piersi (TNBC), dopóki firma nie dostarczy więcej danych z badania klinicznego FAZY III KEYNOTE-522."

Oznacza to, że farmaceutyczny gigant otrzymał rzadki snub, a to przytulić wyraźnie zasygnalizował już na wtorkowym posiedzeniu. W rzeczywistości, tylko w zeszłym tygodniu, pracownicy US FDA dokonał negatywnej oceny wyników badania KEYNOTE-522. Wyrazili oni wątpliwości co do tego i wskazali, że ani projekt badania, ani wyniki nie wspierają pacjentów z TNBC we wczesnym stadium wysokiego ryzyka. Zatwierdzona terapia anty-PD-1 w terapii uzupełniającej. Wszyscy członkowie panelu 10 zgodzili się z oceną AMERYKAŃSKIEJ FDA, że Merck powinien czekać na jaśniejsze dane z KEYNOTE-522.

W tym randomizowanym badaniu KEYNOTE-522 porównywano lek Keytruda i placebo w skojarzeniu z chemioterapią w środowisku neoadiuwantowym oraz w monoterapii w warunkach adiuwantowych u 1174 pacjentów z wczesnym TNBC wysokiego ryzyka. Wspólne pierwszorzędowe punkty końcowe to patologiczny wskaźnik pełnej odpowiedzi (pCR) i przeżycie wolne od zdarzeń (EFS), podczas gdy całkowite przeżycie (OS) jest oceniane jako główny cel drugorzędny. Pierwsze wstępne dane analityczne keynote-522 opublikowane w 2019 r. wykazały, że w porównaniu z samą chemioterapią, liczba pacjentów z TNBC, którzy osiągnęli pCR po dodaniu keytruda do chemioterapii, znacznie wzrosła, przy czym wskaźniki te wynosiły odpowiednio 64,8% i 51,2%, a różnica w leczeniu wynosiła 13,6%.

Najnowsze dane z analizy okresowej wykazały, że wskaźniki pCR w grupie leczonej produktem Keytruda i grupie placebo wysuwały się odpowiednio 63% i 55,5%, w oparciu o różnicę w częstości wszystkich randomizowanych pacjentów "tylko 7,5%". Eksperci FDA USA uważają, że niezależnie od stanu guza PD-L1, pCR neoadjuvant Keytruda pokazuje tylko "minimalną poprawę" i ma "wątpliwe znaczenie kliniczne." Ponadto punkt końcowy EFS nie osiągnął wcześniej określonego progu istotności statystycznej i był nadal niedojrzały; punktu końcowego systemu operacyjnego nie można było formalnie przetestować i był niedojrzały. Kolejne dane z analizy okresowej mają zostać opublikowane w trzecim kwartale 2021 roku.

W tym samym czasie personel AMERYKAŃSKIEJ FDA zwrócił również uwagę, że w porównaniu z placebo pacjenci leczeni produktem Keytruda mieli więcej działań niepożądanych związanych z układem immunologicznym (AE) lub reakcji na infuzję. Ponadto zmarło 4 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie farmakologiczne Merck. Recenzenci uważają, że może to być spowodowane immunologicznymi zdarzeniami niepożądanymi. "Dodanie produktu Keytruda wiąże się ze zwiększoną toksycznością spowodowaną wzrostem działań niepożądanych za pomocą układu immunologicznego, z których niektóre mogą być poważne, nieodwracalne i (lub) wymagać leków przez całe życie dla potencjalnie uleczalnych lub zdrowych pacjentów.

W 2019 r. amerykańska FDA zatwierdziła roche tecentriq (atezolizumab, atezolizumab) w skojarzeniu z chemioterapią u dorosłych pacjentów z PD-L1-dodatnim, nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym TNBC. Sprzedaż Tecentriq w czwartym kwartale 2020 roku to 723 mln franków szwajcarskich (801 mln USD), co oznacza wzrost o 25% w porównaniu z tym samym okresem roku poprzedniego. Merck uważnie śledził. W listopadzie 2020, Keytruda został zatwierdzony przez US FDA dla pierwszego wskazania raka piersi. W tym czasie, US FDA zatwierdziła jego stosowanie w połączeniu z chemioterapią w leczeniu nawrotów lokalnych, nieoperacyjne lub przerzutowe TNBC. Pacjenci, których guzy wyrażają PD-L1, a ich kompleksowy pozytywny wynik wynosi 10 lub więcej. Merck stara się obecnie rozszerzyć swoją etykietę o leczenie pacjentów z TNBC wysokiego ryzyka we wczesnym stadium, połączyć chemioterapię w terapii neoadjuwantowej i stosować ją jako pojedynczy lek do leczenia uzupełniającego pooperacyjnym. US FDA wyznaczyła docelową datę działania do zatwierdzenia tego wskazania jako 29 marca.

Merck zwrócił uwagę, że badanie KEYNOTE-522 osiągnęło jeden z dwóch pierwotnych klinicznych punktów końcowych pCR. Roy Baynes, globalny szef rozwoju klinicznego firmy, powiedział: "Chociaż firma jest rozczarowana wynikami dzisiejszego spotkania, wierzymy, że Keytruda może pomóc zaspokoić niezaspokojone potrzeby medyczne tych pacjentów. Wyniki KeyNOTE-522 firmy Merck są pełne zaufania, w tym wskaźniki pCR i "zachęcające" tymczasowe dane EFS, i będą nadal współpracować z AMERYKAŃSKĄ FDA w celu przeglądu naszej aplikacji."

W rzeczywistości, przed głosowaniem, dr Richard Pazdur, dyrektor US FDA Oncology Center of Excellence, który kierował grupą doradczą, osobiście ostrzegł Merck, ponieważ firma w zasadzie ma nadzieję i domyśla się, że badanie KEYNOTE-522 będzie statystycznie dowód jest pozytywny, więc umieścić przyspieszone zatwierdzenie przed danymi. Recenzent powiedział: "US FDA wielokrotnie wyrażał obawy dotyczące projektu i wyników keynote-522 badania Merck i zniechęcił do składania tej aplikacji marketingowej." A na spotkaniu w 2016 r. agencja stwierdziła: "Wniosek 15% wzrost wskaźnika pCR może nie wystarczyć do przewidzenia poprawy długoterminowego rokowania pacjentów z wczesnym TNBC."

Nawet zwolennicy konsumentów w grupie ekspertów głosowali "no pass" i postanowili poczekać na więcej wyników badań, ponieważ zauważyli, że leczenie jest wysoce toksyczne dla pacjentów, ale jego korzyści są nadal niepewne. Nadal nie wiedzą, co mają nadzieję osiągnąć.

Przedstawiciel pacjenta Natalie Portis powiedział: "Chociaż US FDA powiedział, że będziemy czekać na zatwierdzenie do zakończenia, jestem nieco zdezorientowany, dlaczego musimy być w takim pośpiechu." Pogląd niektórych panelistów jest to, że muszą zobaczyć "solidne dowody" korzyści przetrwania, a nie prognoz dostarczonych przez Merck.

To głosowanie było niesamowitym spotkaniem pod wieloma względami. ODAC zwykle głosować w górę iw dół na lek- zwykle z chętnym wsparcie regulatorów leków, aby dać zielone światło, a nie prosząc firmę farmaceutyczną po prostu czekać na bardziej dojrzałe dane. Głosowanie to uniknięto również pytania, dlaczego Merck postanowił przyspieszyć proces zatwierdzania, mimo że FDA wyraźnie wskazała, że zmierzają w złym kierunku.

Być może, Merck przyzwyczaił się do wygranej z ich Keytruda / chemioterapii kombinacji, więc wybrać, aby przejść do przodu szybko, czekamy na doświadczenia z przeszłości, aby pomóc im przejść zatwierdzenia. Wręcz przeciwnie, po odejściu ich weteran Chief Issues Officer (CSO) Roger Perlmutter i przejścia na emeryturę CEO Ken Frazier, przyspieszone zatwierdzenie nie powiodło się. Incydent zdawał się oznaczać niepokojący znak, że najlepsza firma farmaceutyczna na świecie również stoi w obliczu zamieszania.

W rzeczywistości Merck złożył ten wniosek w maju 2020 r., znacznie wcześniej niż ostatnie przejście na emeryturę dr Palmut. Merck powiedział: "Powodem, dla którego złożyliśmy ten wniosek, jest to, że ogromne potrzeby tej grupy pacjentów nie zostały zaspokojone, a my i inni eksperci w tej dziedzinie mocno wierzymy w moc danych."