Skuteczność kliniczna fazy 3 łuszczycy w leczeniu łuszczycy 2 fazy 3 deukrawacytynibem firmy Bristol-Myers Squibb pokonuje Amgen Otezla!

Bristol-Myers Squibb (BMS) ogłosił niedawno podczas wirtualnej konferencji American Academy of Dermatology Virtual Conference Experience (AAD VMX) w 2021 r. ocenę nowego leku przeciwzapalnego deukrawacytynibu (BMS-986165) w leczeniu pacjentów z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Pozytywne wyniki kluczowego badania fazy 3 (POETYK PSO-1, POETYK PSO-2). Deukrawacytynib jest pierwszym w swojej klasie, doustnym, selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej 2 (TYK2) o unikalnym mechanizmie hamowania szlaków IL-12, IL-23 i interferonu typu 1. Lek ten jest pierwszym i jedynym inhibitorem TYK2 ocenianym w badaniach klinicznych pod kątem leczenia różnych chorób o podłożu immunologicznym.

Wyniki ogłoszone na spotkaniu wykazały, że oba badania osiągnęły wspólne pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe: potwierdzono, że deukrawacytynib (6 mg, raz dziennie) w porównaniu z placebo i Otezla (apremilast, 30 mg, dwa razy dziennie) Istotna skuteczność i wyższość, w tym znacząco wyższy odsetek pacjentów, u których uzyskano poprawę w zakresie obszaru łuszczycy i wskaźnika nasilenia o co najmniej 75% w stosunku do wartości wyjściowej (PASI75) w porównaniu z placebo i lekiem Otezla w 16. tygodniu, ogólna ocena statyczna lekarza (sPGA) ) Wynik jest kompletny lub prawie całkowite usunięcie zmian skórnych (sPGA 0/1). W porównaniu z lekiem Otezla większy odsetek pacjentów osiągnął PASI75 i sPGA 0/1 w 24. tygodniu i utrzymał się do 52. tygodnia. W tym badaniu deukrawacytynib był bezpieczny i dobrze tolerowany.

April Armstrong, MD, profesor dermatologii na Uniwersytecie Południowej Kalifornii, powiedziała: „W tych dwóch kluczowych badaniach deukrawacytynib jest lepszy od Otezli pod względem wielu punktów końcowych, w tym trwałości odpowiedzi i wskaźników utrzymania. Pokazuje to, że potrzeba leczenia systemowego, potrzeba lepszej doustnej opcji leczenia pacjentów z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, deukrawacytynib może stać się nowym standardem w leczeniu jamy ustnej. Ponieważ wielu pacjentów z umiarkowaną lub ciężką łuszczycą plackowatą nadal nie otrzymuje odpowiedniego leczenia, a nawet nie otrzymuje żadnego leczenia, jest to również zachęcające, że deukrawacytynib poprawia objawy i rokowanie pacjentów w większym stopniu niż lek Otezla."

Mary Beth Harler, MD, kierownik ds. rozwoju immunologii i włóknienia w Bristol-Myers Squibb, powiedziała: „Wyniki obu badań potwierdziły, że deukrawacytinib może stać się doustną opcją leczenia pacjentów z łuszczycą. Uważamy, że deukrawacytynib występuje w wielu chorobach o podłożu immunologicznym. Mając ogromny potencjał, jesteśmy zaangażowani w rozwój szeroko zakrojonego projektu rozwoju klinicznego deukrawacytynibu. Obecnie prowadzimy rozmowy z agencjami regulacyjnymi w celu jak najszybszego udostępnienia tej nowej terapii odpowiednim pacjentom."

Otezla to doustny lek przeciwzapalny firmy Celgene, który został przejęty przez Amgen za 13,4 mld USD w sierpniu 2019 r. W styczniu 2019 r. Bristol-Myers Squibb (BMS) ogłosił przejęcie New Base za 74 mld USD. W ramach przeglądu antymonopolowego amerykańskiej Federalnej Komisji Handlu' (FTC), Otezla został zmuszony do sprzedaży, a Amgen przejął. Otezla jest doustnym, selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy 4 (PDE4) o małych cząsteczkach i został zarejestrowany w 3 wskazaniach (łuszczyca plackowata o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, aktywne łuszczycowe zapalenie stawów, owrzodzenia jamy ustnej związane z chorobą Behceta). W tym czasie Otezla była jedyną doustną, niebiologiczną terapią łuszczycy i artropatii łuszczycowej oraz jedynym lekiem do leczenia owrzodzeń jamy ustnej związanych z chorobą Behceta. Według raportu wydajności 2020 opublikowanego przez Amgen, Otezla ma sprzedaż na poziomie 2,195 miliarda USD, co czyni ją trzecim najlepiej sprzedającym się lekiem dla Amgen.

Deukrawacytinib to nowy doustny selektywny inhibitor TYK2 opracowany przez Bristol-Myers Squibb. Posiada unikalny mechanizm działania odmienny od innych inhibitorów kinaz. TYK2 jest wewnątrzkomórkową kinazą sygnałową, która pośredniczy w przekazywaniu sygnału IL-23, IL-12 i IFN typu I. Te cytokiny są naturalnymi cytokinami zaangażowanymi w zapalenie i odpowiedź immunologiczną. EvaluatePharma, organizacja badająca rynek farmaceutyczny, wydała na początku tego roku raport przewidujący, że sprzedaż deukrawacytynibu w 2026 r. sięgnie 2,21 miliarda dolarów.

Obecnie deukrawacytynib jest oceniany w leczeniu szerokiego zakresu chorób o podłożu immunologicznym, w tym łuszczycy, artropatii łuszczycowej, tocznia i nieswoistego zapalenia jelit. Oprócz POETYK PSO-1 i POETYK PSO-2 Bristol-Myers Squibb prowadzi trzy inne badania III fazy dotyczące deukrawacytynibu: POETYK PSO-3 (NCT04167462), POETYK PSO-4 (NCT03924427), POETYK PSO-LTE (NCT04036435) ).

Struktura chemiczna deukrawacytynibu (źródło zdjęcia: genome.jp)

POETYK PSO-1 (NCT03624127) i POETYK PSO-2 (NCT03611751) to dwa globalne badania fazy 3 przeprowadzone u pacjentów z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w celu oceny względnego bezpieczeństwa i skuteczności placebo i preparatu Otezla (apremilastu). Oba badania są wieloośrodkowymi, randomizowanymi badaniami z podwójnie ślepą próbą, obejmującymi odpowiednio 666 i 1020 pacjentów, i oceniały deukrawacytynib (6 mg raz dziennie), placebo i Otezla (30 mg dwa razy dziennie). W badaniu POETYK PSO-2 również zastosowano losowy okres odstawienia i ponownego leczenia po 24 tygodniach.

Wspólnym pierwszorzędowym punktem końcowym tych dwóch badań jest: w 16. tygodniu leczenia, w porównaniu z grupą placebo, odsetek pacjentów w grupie leczonej deukrawacytynibem osiągnął PASI75 i sPGA 0/1. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmują: w 16. tygodniu odsetek pacjentów, którzy osiągnęli PASI75 i sPGA 0/1 w grupie leczonej deukrawacytynibem w porównaniu z grupą leczoną Otezla oraz inne wskaźniki.

Wyniki wykazały, że oba badania osiągnęły wspólny pierwszorzędowy punkt końcowy: w 16. tygodniu leczenia, w porównaniu z grupą placebo, znacznie wyższy odsetek pacjentów w grupie leczonej deukrawacytinibem osiągnął PASI75 i sPGA 0/1. W dwóch badaniach do oceny wykorzystano krytyczny czas pod względem punktów końcowych, PASI75 i sPGA 0/1 w 16. i 24. tygodniu. Deukrawacytynib wykazywał lepszy klirens skórny niż Otezla. Deukrawacytynib jest dobrze tolerowany, a wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych (AE) jest niski.

Dane kliniczne dotyczące deukrawacytynibu

Konkretne wyniki to:

——Odsetki odpowiedzi PASI75 w badaniach POETYK PSO-1 i POETYK PSO-2: (1) W 16. tygodniu 58,7% i 53,6% pacjentów w grupie leczonej deukrawacytynibem osiągnęło odpowiednio odpowiedzi PASI75 i 12,7% w grupie placebo , odpowiednio. 9,4% i grupa leczona Otezla wynosiła odpowiednio 35,1% i 40,2%. (2) W 24. tygodniu 69,0% i 59,3% pacjentów w grupie leczonej deukrawacytynibem osiągnęło odpowiedzi PASI75, a odpowiednio 38,1% i 37,8% w grupie leczonej Otezla. (3) 82,5% i 81,4% pacjentów, którzy otrzymywali leczenie deukrawacytynibem, osiągnęło odpowiedź PASI75 w 24. tygodniu i kontynuowało leczenie deukrawacytynibem, odpowiednio, utrzymało odpowiedź PASI75 w 52. tygodniu.

——Odsetek odpowiedzi sPGA 0/1 w badaniach POETYK PSO-1 i POETYK PSO-2: (1) W 16. tygodniu 53,6% i 50,3% grupy leczonej deukrawacytynibem osiągnęło odpowiedź sPGA 0/1, w grupach placebo było to 7,2 %, 8,6%, grupa leczona Otezla wynosiła 32,1%, 34,3%. (2) W 24. tygodniu 58,4% i 50,4% pacjentów w grupie leczonej deukawacytynibem osiągnęło odpowiednio odpowiedź sPGA 0/1 oraz odpowiednio 31,0% i 29,5% w grupie leczonej Otezla.

-Deukrawacytynib wykazał silną skuteczność w porównaniu z placebo i Otezlą: w tym wyższość nad placebo w wspólnym pierwszorzędowym punkcie końcowym i wyższość nad Otezlą ​​w kluczowym drugorzędowym punkcie końcowym. Oprócz wskaźników PASI75 i sPGA 0/1, deukrawacytynib był lepszy od Otezli w wielu drugorzędowych punktach końcowych dwóch badań, co wskazuje na istotną i klinicznie istotną poprawę objawów obciążenia objawami i wskaźników jakości życia.

——Bezpieczeństwo i tolerancja: W 2 badaniach deukrawacytynib jest bezpieczny i dobrze tolerowany. Po 16 tygodniach leczenia 2,9% w grupie placebo (n=419), 1,8% w grupie deukrawacytynibu (n=842) i 1,2% w grupie Otezla (n=422) doświadczyło poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE). odpowiednio 3,8%, 2,4% i 5,2% pacjentów doświadczyło działań niepożądanych (AE) prowadzących do odstawienia leku. Po 52 tygodniach leczenia SAE po dostosowaniu ekspozycji (częstość występowania skorygowana ekspozycją na 100 pacjento-lat [EAIR]) wyniosła 5,7 w grupie placebo, 5,7 w grupie deukrawacytynibu i 4,0 w grupie Otezla. W tym samym czasie co dwa badania, EAIR, które spowodowało odstawienie leku, wynosiło 9,4 w grupie placebo, 4,4 w grupie deukrawacytynibu i 11,6 w grupie Otezla. Nie zaobserwowano nowych sygnałów bezpieczeństwa w tygodniach 16-52. W tych dwóch badaniach częstość występowania nowotworów złośliwych, poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE), żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i poważnych infekcji była niska i zasadniczo była taka sama w grupie leczonej aktywnie. W ciągu 52 tygodni nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian wielu wskaźników laboratoryjnych (w tym anemii, krwinek, lipidów krwi i enzymów wątrobowych).