Inhibitor PARP drugiej generacji firmy AstraZeneca AZD5305 jest stosowany do zastosowań klinicznych

6 lipca oficjalna strona CDE wykazała, że ​​kliniczne zastosowanie inhibitora drugiej generacji PARP (wysoce selektywny PARP1) AZD5305 firmy AstraZeneca' zostało zaakceptowane przez Państwową Agencję ds. Żywności i Leków.

Odkąd w 2014 r. olaparyb został dopuszczony do stosowania w raku jajnika z mutacją BRCA (BRCAm), opracowano szereg inhibitorów PARP, które osiągnęły powszechny sukces. Jednak działania niepożądane leków ograniczają ich zdolność do stosowania w połączeniu z lekami chemioterapeutycznymi.

Większość inhibitorów PARP pierwszej generacji została opracowana i zoptymalizowana przed odkryciem koncepcji wychwytywania PARP1-DNA, która jest mechanizmem, dzięki któremu inhibitory PARP wywierają syntetyczny efekt letalny na komórki BRCAm. Ponadto, ponieważ inhibitory PARP pierwszej generacji nie są selektywnie optymalizowane w rodzinie PARP, może to prowadzić do niepożądanych skutków ubocznych, w tym toksyczności jelitowej spowodowanej hamowaniem tankyrazy lub toksyczności hematologicznej spowodowanej hamowaniem PARP2.

W związku z tym badacze rozpoczęli poszukiwania najlepszych w swojej klasie inhibitorów PARP drugiej generacji, czyli spośród pozostałych 16 członków rodziny PARP są one wysoce selektywne wobec PARP1, a także są bardzo skutecznymi pułapkami PARP1-DNA.

Sekwencje aminokwasowe PARP1 i PARP2 są bardzo podobne, a większość reszt wokół miejsca wiązania nikotynamidu jest taka sama. Jednakże, istnieją pewne kluczowe różnice w resztach w domenie helikalnej jako modulator kieszonki wiążącej nikotynamid. Na tej podstawie firma AstraZeneca uzyskała wiodący związek AZ4554 i uzyskał kandydata na lek AZD5305 poprzez optymalizację strukturalną.

Na dorocznym spotkaniu AACR w 2021 r. AstraZeneca ogłosiła przedkliniczne dane AZD5305. Pojedynczy środek AZD5305 wykazał wysoce skuteczną i trwałą aktywność przeciwnowotworową w wybranych modelach heteroprzeszczepu BRCAm i PDX in vivo.