AstraZeneca i Dogma osiągnęły porozumienie: uzyskać pierwszy na świecie doustny inhibitor PCSK9 z małą cząsteczką!

Niedawno, AstraZeneca i Dogma Therapeutics ogłosiłzgodę na uzyskanie tego ostatniego przedklinicznych doustnych programu inhibitorów PCSK9. Celem programu AstraZeneca jest przyspieszenie projektu do rozwoju klinicznego dyslipidemii (dyslipidemii we krwi) i rodzinnej hipercholesterolemii (wspólnej choroby genetycznej, która powoduje wysoki poziom cholesterolu).

AstraZeneca spodziewa się, że projekt wejdzie w fazę rozwoju klinicznego w 2021 roku. Obecnie nie są dostępne doustne inhibitory PCSK9 dla pacjentów ani rozwoju klinicznego. PCSK9 jest białkiem, które reguluje poziom cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C) we krwi. Zwiększona aktywność PCSK9 jest związana z cholesterolem lipoprotein o wysokiej gęstości. Inhibitor PCSK9 uzyskany przez AstraZeneca tym razem jest małą cząsteczką, która bezpośrednio wiąże się z nowatorską częścią PCSK9. W modelach przedklinicznych, cząsteczka ta została udowodniona, aby zablokować aktywność PCSK9 i zmniejszyć LDL-C.

Mene Pangalos, wiceprezes wykonawczy R&D firmy AstraZeneca Biopharmaceuticals, powiedział: "Podwyższony poziom LDL-C jest kluczowym czynnikiem ryzyka chorób układu krążenia, powodując 2,6 miliona zgonów na całym świecie każdego roku. Mimo, że PCSK9 jest skutecznym celem dla obniżenia LDL-C, Jednak, przy użyciu małych cząsteczek do hamowania tego celu było niezwykle trudne. Ta umowa z Dogma Therapeutics daje nam możliwość opracowania pierwszej małej cząsteczki, doustnego biodostępnego inhibitora PCSK9 dla pacjentów z chorobami układu krążenia zagrożonych."

Brian Hubbard, dyrektor generalny Dogma Therapeutics, powiedział: "Stworzyliśmy solidny zestaw danych, który podkreśla potencjał i bezpieczeństwo naszego doustnego programu PCSK9 w celu zmniejszenia LDL-C. Umowa z AstraZeneca jest zgodna z naszą strategią. Celem jest przyspieszenie rozwoju leków i zapewnienie leczenia pacjentom, którzy nie są w stanie osiągnąć docelowego LDL-C."

Konwerterazy proproteiny subtilisin 9 (PCSK9) jest kluczowym mechanizmem dla organizmu do regulacji LDL-C. Białko PCSK9 może zmniejszyć zdolność wątroby do usuwania cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C) z krwi, i LDL-C jest uznawany za główny czynnik ryzyka chorób układu krążenia (CVD). Cel PCSK9 zapewnia nowy model leczenia w celu zwalczania LDL-C, który jest uważany za największy postęp w dziedzinie obniżania lipidów po statynach (takich jak Lipitor).

Do tej pory do obrotu zatwierdzono dwa leki przeciwciał monoklonalnych ukierunkowane na hamowanie białka PCSK9, a mianowicie Repatha Amgena i Praluent Sanofi/Regeneron. Ponadto podskórna terapia novartis w siRNA jest poddawana przeglądowi regulacyjnemu w Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej. Jeśli zostanie zatwierdzony, inclisiran stanie się pierwszym i jedynym lekiem obniżającym poziom cholesterolu w kategorii siRNA.

W przeciwieństwie do przeciwciał monoklonalnych leków inhibitorowych PCSK9, jako lek RNAi, inclisiran działa poprzez bezpośrednie zamknięcie produkcji białka PCSK9 w wątrobie. Inclisiran jest rodzajem siRNA, który wykorzystuje naturalny proces ludzkiej interferencji RNA do wiązania się z kodowaniem białka PCSK9 do kodowania białka PCSK9 w celu zmniejszenia poziomu mRNA i zapobiegania wytwarzaniu białka PCSK9 przez zakłócenia PCSK9 przez zakłócenia RNA, zwiększając w ten sposób zdolność wątroby do usuwania LDL-C z krwi i realizacji redukcji poziomu LDL-C.